文章发布于：2023-10-18 07:04:14
自闭症谱系障碍(ASD)是一组复杂的神经发育障碍。最近的研究报道，与典型发育(TD)儿童相比，ASD儿童的肠道微生物群谱发生了变化。然而，国内对ASD患儿肠道细菌的研究较少。为了阐明ASD患儿粪便微生物群的变化，我们进行了NGS测序，扩增了NGS (V3-V4)基因标签。我们研究了35名ASD儿童和6名TD儿童粪便微生物群的差异。在门水平上，ASD组粪便微生物群显示拟杆菌门/厚壁菌门比值显著升高。在属水平上，我们发现ASD组中Sutterella、Odoribacter和Butyricimonas的相对丰度比对照组高得多，而Veillonella和Streptococcus的相对丰度则明显低于对照组。功能分析表明，ASD组的丁酸盐和乳酸盐产生物较少。此外，我们从人类微生物-疾病关联数据库中下载了微生物-疾病关联数据集，并利用我们的肠道微生物组结果构建了包括ASD在内的人类疾病网络。在这个基于疾病微生物相似性的微生物-疾病网络中，我们发现ASD与牙周呈正相关，与1型糖尿病负相关。因此，这些结果表明，基于微生物的疾病分析能够预测ASD与其他疾病之间的新联系，并可能在揭示ASD的发病机制方面发挥作用。自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)是指发生在生命早期的一组复杂的神经发育障碍，其特征是社会沟通缺陷和行为受限、固定。一项对英国公共卫生和初级保健中心的荟萃分析估计，根据18项流行病学研究，自闭症在大陆的患病率为26.6 / 10000。遗传因素和环境因素都与ASD2的病因有关，这一观点目前已被广泛接受。ASD患者常见的非神经系统症状是胃肠道(GI)紊乱。硬性强迫行为、不寻常的睡眠或饮食习惯以及对立行为与胃肠道疾病有关。新出现的证据表明，各种疾病都与肠道微生物群的改变有关，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症、抑郁症和帕金森病。肠道菌群可能通过肠脑轴控制中枢神经系统(CNS)。肠脑轴由中枢神经系统和肠神经系统之间的双向交流组成，将大脑的情感和认知中心与外周肠功能联系起来。微生物群与肠脑轴双向交流的机制复杂，包括神经、免疫、内分泌和代谢途径。胃肠道症状与线粒体疾病密切相关，大量ASD患者在胃肠道症状的同时也表现出线粒体功能异常。肠道微生物及其代谢产物和成分可以影响宿主生理，破坏线粒体功能，调节肠道屏障功能，能量稳态，粘膜炎症和行为。微生物群及其代谢终产物的变化可导致氧化还原和线粒体代谢异常，以及免疫功能障碍。据推测，微生物组的破坏可能与ASD的病因学和/或病理生理有关。伴有功能性胃肠疾病的ASD儿童梭菌门和拟杆菌门/厚壁菌门比值增加。一些临床研究显示，ASD患者有炎症增加免疫系统功能障碍、线粒体疾病、代谢能力改变、胃肠道疾病、癫痫发作和肠道微生物疾病。一项针对斯洛伐克ASD儿童的研究表明，粪便微生物群中乳酸杆菌和脱硫弧菌的数量增加，拟杆菌门/厚壁菌门的比例显著降低。另一项关于退行性自闭症的研究也表明，在自闭症受试者中，脱硫弧菌比对照组更常见。相反，ASD儿童的双歧杆菌数量少于TD儿童。双歧杆菌与叶酸32的生物合成和细胞含量有关。双歧杆菌丰度的降低可能导致ASD患者微生物群中叶酸产量的减少。ASD与叶酸代谢异常有关，叶酸通路异常可能是ASD33的主要代谢障碍。这些研究强调肠道微生物群组成的改变与自闭症谱系障碍有关。然而，大多数关于ASD患者肠道微生物群的研究都集中在西方人群中，为了充分了解ASD患者肠道微生物群的变化范围以及肠道微生物如何影响ASD的发病机制，将这些研究扩展到非西方饮食人群是很重要的。因此，我们对中国40名ASD儿童和7名TD儿童的粪便样本进行16S rRNA测序，旨在阐明ASD儿童粪便微生物群的变化，并发现微生物群变化对代谢的影响。此外，我们从人类微生物-疾病关联数据库(HMDAD)中下载了微生物-疾病关联数据集，并基于微生物组相似性构建了包括ASD在内的基于微生物的人类疾病网络(HMDN) 。ASD患者胃肠道问题的频繁发生，提示肠道菌群可能参与ASD胃肠道病理生理。因此，检测ASD患儿肠道菌群的变化具有重要意义。我们的研究结果表明，在ASD儿童中，拟杆菌门/厚壁菌门的比例明显更高，这是因为拟杆菌门的丰度更高。与其他观察结果不一致的是，有报道称自闭症患者的拟杆菌门/厚壁菌门比例下降是由于这些个体的拟杆菌门显著减少所致。布基纳法索非洲农村儿童的肠道微生物群显示，与欧洲儿童相比，拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。斯洛伐克和意大利人群中拟杆菌门/厚壁菌门比值降低，而中国人群中拟杆菌门/厚壁菌门比值升高可能与不同的生活环境和饮食习惯有关。西方的饮食习惯可能会影响肠道微生物的组成。大多数关于ASD患者肠道微生物群的研究都集中在西方人群中，为了充分了解ASD患者肠道微生物群的变化范围以及肠道微生物如何影响ASD的发病机制，有必要将这些研究扩展到非西方饮食人群中。此外，我们发现自闭症儿童的粪便中细孔菌的丰度显著降低。与这一观察结果相一致的是，在自闭症患者中也报道了细孔菌的减少。微细孔菌可发酵乳酸，提示微细孔菌的减少可能会干扰ASD患儿乳酸的发酵。我们的研究还表明，与对照组相比，ASD患者的链球菌和埃希氏菌减少，这与之前的研究结果一致。
肠道菌群作为人类的“第二基因组”，在人类健康和疾病中发挥着重要作用。碳水化合物是人类和微生物群必需的能量来源，但我们自己的酶不能降解大多数复杂的多糖和植物纤维素。这些不易消化的碳水化合物可以被肠道内的微生物群发酵，产生与能量相关的产品(如短链脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸)。短链脂肪酸似乎与自闭症谱系障碍有关，并能对肠道、大脑和行为产生广泛影响。丁酸盐被认为是一种抗炎的SCFA，有助于结肠健康。研究表明，丁酸盐可以在生理应激条件下挽救ASD细胞氧化应激并增强线粒体功能。丁酸盐可以调节神经递质基因表达和asd相关基因在细胞系模型中的表达。我们发现，ASD儿童的粪便中丁酸盐和乳酸生成物较少，尽管在这项小型研究中差异无统计学意义。这表明，ASD儿童肠道菌群的改变可能影响SCFA的产生，从而扰乱肠道健康。资料来源：https://www.nature.com/articles/s41598-018-32219-2
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